Действие игры разворачивается в 2001 году в вымышленном городе Либерти-Сити (англ. Liberty City), который располагается на восточном побережье Северной Америки и напоминает реальный Нью-Йорк. Игрок играет за человека по имени Клод, который при ограблении банка был подставлен своей же сообщницей Каталиной, после чего был арестован и осуждён. Однако при транспортировке заключенных, среди которых был главный герой, на полицейский кортеж было совершено нападение, которое позволило герою спастись.